抗癌“新秀”TIM-3抗体专利布局进行时 　张智贤

癌症作为人类健康的“头号杀手”，每年导致全球范围内近千万人死亡。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家——美国的詹姆斯·艾利森与日本的本庶佑，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。詹姆斯·艾利森和本庶佑分别发现了免疫检查点CTLA-4和PD-1，抑制这两种蛋白的活性可以有效提高自身免疫系统对癌细胞发起攻击的能力。TIM-3是继CTLA-4和PD-1之后，目前研究最为热门的免疫检查点之一。选择性激活TIM-3从而导致免疫逃逸是PD-1抗体免疫治疗过程中发生耐药的主要机制， 可见TIM-3抗体应用前景巨大。

新兴领域 群雄逐鹿

笔者在中国专利文摘数据库（CNABS）和德温特世界专利索引数据库（DWPI）对TIM-3抗体进行检索发现，截止到2019年3月7日，TIM-3抗体领域全球共有376件专利，美国、中国、欧洲和日本是本领域的主要专利产出国。

TIM-3专利申请的发展可分为以下几个阶段：第一阶段是2010年之前，对于TIM-3在T细胞和自身免疫系统中的作用处于初步研究阶段，专利申请量不高，每年的申请量为个位数。第二阶段是从2011年~2014年，随着对TIM-3分子在T细胞和自身免疫系统中负调节作用的深入研究，能够抑制TIM-3活性的TIM-3抗体逐渐成为研究的热点。本领域全球专利申请呈缓慢上升趋势。第三阶段是2014年之后，随着TIM-3抗体研究的深入和临床试验的展开，专利申请人逐渐增多，技术更新和发展更为迅速，TIM-3抗体及其应用的专利申请出现井喷的趋势。

在所有TIM-3抗体相关专利申请中，TIM-3抗体产品类专利申请约占总申请量的46%，应用类专利申请占比约为54%。美国、中国、欧洲和日本是本领域的主要专利产出国，美国占比为60.8%。国外通过专利合作条约（PCT）途径提交的专利申请占比极大，比如美国为83.9%、日本为85.7%。笔者通过对全球TIM-3抗体及其应用领域的专利申请情况的分析发现，国外各大医药企业在该领域的申请量远远超过了高校和科研院所的申请量，其中排名靠前的医药企业有诺华制药、葛兰素史克、礼来公司、艾吉纳斯公司等。以诺华制药为例，诺华在TIM-3抗体领域提交了11件专利申请，涵盖了从单克隆抗体、双特异性抗体到TIM-3抗体与PD-1抗体等的联合用药、与药物化合物联合用药等各个方面。

关键技术 初露锋芒

经笔者检索后发现国内的研究机构进入TIM-3抗体领域较晚，原产国为中国的专利约占国内TIM-3抗体领域专利申请总量的17.6%，占比较低。原产国为中国的申请中，公司申请量约为53.8%，高校/科研院所专利申请占比约为46.2%。

中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所在2011年、2012年、2014年分别针对TIM-3抗体及其应用提交的3件专利申请（公开号分别为CN102492038A、CN103665164A、CN103936853A），是我国在TIM-3抗体领域较早的专利申请。上述3件专利公开了两种TIM-3单克隆抗体L3A和L3D以及L3A在检测TIM-3上的应用。

中国人民解放军总医院在2015年提交的公开号为CN104592388A的专利申请中公开了一种TIM-3单克隆抗体L3B，及其在与药物、毒素、细胞因子、放射性核素或酶等制备免疫偶联物中的应用以及其在制备治疗与TIM-3异常表达相关的疾病（如HIV感染导致的疾病、HCV感染导致的疾病、HBV感染导致的疾病、自身免疫性疾病、脓毒症等）的药物制剂中的应用。

江苏恒瑞制药在2018年2月通过PCT途径提交的专利申请公开了高活性和高稳定性的TIM-3单克隆抗体。为了解决在鼠源单克隆抗体的异源性问题，恒瑞制药对单克隆抗体进行了人源化改造获得了重组嵌合抗体和重组人源化抗体。

北京百奥赛图基因生物技术有限公司在2017年提交的公开号为CN108070614A的专利申请，建立了人源化TIM-3基因改造动物模型的新方法，并得到世界首例TIM-3基因人源化动物。

在笔者看来，目前国内对于TIM-3抗体领域的研究才刚刚起步。尽管我国在该领域的技术与国外相比还存在一定差距，但经过多年的研究，国内在TIM-3抗体及其应用领域积累了一定的技术储备。接下来，国内研究人员应该着力寻找靶向TIM-3的高特异性新抗体或者对现有TIM-3抗体功能进一步改进，并探索TIM-3抗体与其他药物联用。

前景广阔 大有可为

目前国内外均无TIM-3靶点的药物获批上市，但专利申请量排名靠前的医药企业，如诺华制药、葛兰素史克、礼来公司、艾吉纳斯公司均有TIM-3抗体药物产品进入临床阶段。截止到目前为止，全球共有13种TIM-3抗体的在研项目处于临床前或临床阶段，针对的适应症均为治疗晚期实体瘤。其中研发进展最快的是诺华制药的MBG453和葛兰素史克的TSR-022，目前处于II期临床阶段，其干预措施均为TIM-3抗体与PD-1抗体联用。礼来公司、罗氏制药在此靶点有也有所布局，目前均处于Ⅰ期临床试验。礼来公司的LY3321367的干预措施也是TIM-3抗体与PD-1抗体联用。罗氏公司的RO7121661是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体，可靶向TIM-3和PD-1双靶点。而西福根公司的Sym023和艾吉纳斯公司的INCAGN2390的干预措施为TIM-3抗体单用。

目前国内在TIM-3抗体领域研究最为靠前的是恒瑞制药，该公司的TIM-3抗体药SHR1702于今年四月启动了临床试验。Ι期临床的目的是SHR1702单药或联合PD-1抗体卡瑞利珠单抗在晚期实体瘤受试者中的安全性及耐受性。

通过以上分析可知，国内公司对于TIM-3抗体研究起步较晚，基础较为薄弱。但是，由于TIM-3抗体是一个较新的领域，赛道并不拥挤，对TIM-3抗体及其应用的研究还需要进一步的探索，国内公司将大有可为。