专利审查中如何考量毒性中药材的安全性

中药的有效性和安全性是中医药传承和发展的坚实基础，也是中医药服务于世界人民健康事业的根本前提。近年来，中药的安全性问题时有发生，甚至有人提议禁用毒性中药材。那么，毒性中药材是否还值得研究和利用？利用毒性中药材进行的发明创造能否被授予专利权？对此，本文将就如何考量含毒性中药材专利发明的安全性给出思考和建议，供专利申请和审查实践参考。

何为毒性中药材

毒性中药材是指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近、使用不当会致人中毒或死亡的中药材，包括传统毒性中药和新毒性中药。所谓传统毒性中药，是指历代本草标注的毒性药材，依据毒性大小分为有大毒（剧毒）、有毒、有小毒。我国已经颁布的法定药材标准（包括各版药典和各级药材标准）以及中药学教材、工具书等通常沿用了上述标注。新毒性中药是指在中药现代应用和研究的过程中发现的有严重毒性的中药，例如含肾毒性成分马兜铃酸的关木通、广防己、青木香、马兜铃、寻骨风、天仙藤、朱砂莲等；含肝毒性成分吡咯里西啶生物碱的千里光等。 我国药品监管部门对毒性中药材及其制剂的安全性有严苛的管理要求。虽然安全性不是专利审查必须审查的内容，但为提升中药领域发明专利申请和授权的质量、保障临床用药安全、减少专利给社会带来的不良影响，对于含毒性中药材的专利申请，在专利审查中有必要参考行业的相关要求对其安全性进行适当和合理的考量。

考量发明安全性

根据专利法第五条第一款的规定，发明创造的公开、使用、制造违反了法律、社会公德或者妨害了公共利益的，不能被授予专利权。如果发明创造的实施或使用会危害公众健康、会给公众或社会造成危害，则属于“妨害公共利益”的范畴。 毒性中药材（尤其是大毒/剧毒中药材）使用不当（例如用量超出规定量，用法错误，违反用药禁忌）易致人中毒或死亡，这类情形的发明创造的实施或使用不仅会危害公众健康、给公众或社会造成危害，也给社会带来不良影响，属于专利法第五条第一款“妨害公共利益”审查的范畴。那么，专利申请使用毒性中药材是否必然会妨害公众利益，不能被授予专利权呢？答案应该是否定的。众所周知，中药的毒性与剂量大小、用药方法等密切相关。毒性中药材虽然具有一定的毒性或副作用，但只要在合规的用法用量范围内使用，能达到趋利避害、治疗疾病的效果，此时不能以“妨害公众利益”为由拒绝授予专利权。因此，对于利用毒性中药材完成的发明创造，应客观分析，根据行业内对中药材的毒性分级、用法用量，并结合具体案情对药物的有效性和安全性进行综合考量。下面按照毒性中药材的毒性分级分成三种情况加以阐释。

首先是国家禁止入药的毒性中药材。

有些中药材（例如广防己、关木通、青木香）具有严重毒副作用，被国家禁止入药或取消药用标准。对于使用了此类中药材的专利申请，我们建议采用“以禁为止”的原则，即利用此类毒性中药材完成的发明会危害公众健康、妨害公共利益，应纳入专利法第五条第一款规定的不能被授予专利权的范畴。 上述情形能否通过修改申请文件来克服该缺陷呢？专利申请文件的修改受限于原说明书和权利要求书记载的范围，除非原申请文件中记载了该毒性药材的可替代药物，否则，往往难以通过修改替换毒性药材来克服上述“妨害公共利益”的缺陷。

其次是有大毒或剧毒的毒性中药材。

毒性剧烈但国家未禁止入药的毒性中药材，例如中医传统理论认为有大毒或剧毒的中药材、以及现代研究发现的有较为严重的毒副作用的新毒性中药材（例如马兜铃、寻骨风、天仙藤、朱砂莲等含马兜铃酸的中药材），属于“限制使用的中药材”。所谓限制使用，是指应当严格按照国家或行业规定的使用方法、安全用量和用药禁忌的要求使用，否则将产生较严重的毒性。为了保护公众健康和减少不良社会影响，对于这类中药材，专利审查也应严格按照药材的用法用量和用药禁忌的要求，“以限为严”。如果超出用量规范、改变给药方式或违反用药禁忌，则能以发明危害公众健康、妨害公共利益为由纳入专利法第五条第一款规定的不能被授予专利权的范畴。但申请人能提供规范可信的毒理学试验证据证明其具有安全性的除外。 例如，某案请求保护一种治疗糖尿病足溃疡的中药，原料药包括大毒中药材生草乌，其口服用量为每日 10克，且说明书没有提供毒理学试验证据来证明用药安全。根据《中华人民共和国药典》（2015年版）的规定，草乌生品内服宜慎，炮制品常规内服用量为1.5克至3克。可见，该申请中草乌的使用量明显超出了常规用量的上限。本领域技术人员根据说明书的记载和现有技术难以确信所述中药组合物不会对人体产生毒性。因此，该申请属于专利法第五条第一款规定的“妨害公共利益”的情形，不能被授予专利权。 针对上述情形，如果申请人补充提交安全性试验证据，能否克服上述缺陷呢？首先，如果安全性不是发明唯一解决的技术问题或唯一取得的技术效果，则可以允许申请人补交相关安全性试验证据。其次，需要对补交试验证据的真实性、关联性和有效性进行审核，如果属于规范可信、有证明力的试验证据则可以采信。

最后是有毒和有小毒的毒性中药材。

中药领域有毒或有小毒的中药材种类众多、应用广泛，因毒性相对较弱，按规范使用通常不会对公众健康产生严重危害，故不会因妨害公共利益而被拒绝授予专利权，但现有技术中存在确凿证据证明其可导致严重毒性反应的或者用法用量严重不符合国家规定的使用方法和安全用量的除外。 对于此类毒性中药材，需要重视其在特殊人群中的用药安全性，关注其是否存在与儿童、孕妇、哺乳期妇女等相关的用药禁忌。如果使用了禁忌药材，申请人应提供与适用人群相关的毒理学试验证据，否则可以纳入“妨害公共利益”的范畴。 谨慎评价“毒”与“效”　　综上所述，含毒性中药材的发明专利申请是否会妨害公众健康、妨害公共利益，应根据本领域对中药材的毒性分级加以区别对待。对于国家禁止入药或取消药用标准的中药材，应遵循“以禁为止”的原则予以禁止。对于有大毒或剧毒的中药材，应根据“以限为严”的原则加以严格规制。对于证实安全性的试验证据，应从是否真实可信、关联有效的角度对其证明力进行考量。　　创新主体和专利审查员应关注和跟进中药材的毒理学研究，完善对药材毒性的认识，谨慎合理评价中药的“毒”与“效”，确保安全而有效地利用毒性中药材进行发明创造，从而促进中医药产业健康发展。（宋江秀束 云）